Le facteur d'échange de nucléotides de guanine Sec7 de levure constitue un goulot d'étranglement dans le contrôle spatial de la qualité des protéines et détoxifie les protéines des maladies neurologiques.

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 14068 (2023) Citer cet article

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Le trafic ER-Golgi participe au tri des protéines cytoplasmiques mal repliées pour réduire leur toxicité cytologique. Nous montrons ici que la levure Sec7, protéine impliquée dans la prolifération du Golgi, fait partie de cette voie et participe à une formation de dépôts protéiques insolubles (IPOD) dépendante de Hsp70. Sec7 s'associe à la désagrégation Hsp104 lors d'un léger choc thermique et augmente le taux de diffusion de Hsp104 de manière dépendante de Hsp70 en cas de surproduction. La surproduction de Sec7 a augmenté la formation d'IPOD à partir d'agrégats plus petits et a atténué la toxicité de l'exon-1 de Huntingtine en cas de stress thermique, tandis que l'épuisement de Sec7 a augmenté la sensibilité à l'α-42 de la maladie d'Alzheimer et à l'α-synucléine de la maladie de Parkinson, suggérant un rôle de Sec7 dans l'atténuation de la protéotoxicité.

La machinerie de contrôle de la qualité des protéines (PQC) dans la cellule est cruciale pour maintenir la synthèse, le repliement, le transport, la dégradation et la séquestration des protéines dans un équilibre fonctionnel (protéostasie) et prévenir la toxicité causée par des protéines aberrantes. Il s’agit de nombreuses voies concertées, largement facilitées par l’action de chaperons moléculaires. Il existe une multitude de facteurs de stress qui peuvent provoquer un déséquilibre de la protéostase, entraînant une perte ou un gain de fonction des protéines et perturbant les processus cellulaires1,2,3,4. De tels facteurs de stress sont par exemple le choc thermique et le stress oxydatif. En outre, une dégradation de la protéostase joue un rôle central dans de nombreuses maladies neurodégénératives liées à l'âge, notamment la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson5,6,7,8 ; maladies caractérisées par l’accumulation d’oligomères et d’agrégats protéiques toxiques.

Les maladies neurodégénératives, la dégradation du PQC et l'agrégation des protéines ont été associées à des défauts dans le trafic des vésicules intracellulaires survenant au cours du vieillissement dans divers organismes9,10,11,12,13,14,15,16,17 : par exemple, la protéine Huntingtine interagit avec protéines impliquées dans le trafic des vésicules18,19 et la protéine de la maladie provoque des défauts de l'endocytose12. De même, le traitement de l'aß à partir de la protéine précurseur amyloïde (APP) est facilité par le trafic endolysosomal et est donc directement lié aux différents systèmes endomembranaires qui fonctionnent mal dans la maladie d'Alzheimer10,11,17,20,21,22. De plus, l'α-synucléine de la maladie de Parkinson est connue pour médier le trafic membranaire et les échecs de ce trafic jouent un rôle important dans l'agrégation de l'α-synucléine et dans la propagation de la maladie de cellule à cellule16,23,24,25,26,27. Chez S. cerevisiae, il existe également des preuves que le trafic membranaire fonctionnel est important pour gérer les agrégats d'α-synucléine .

En plus de la fonction du trafic endomembranaire dans les maladies neurologiques, le rôle du trafic endocytotique dans le vieillissement, la protéostasie et le contrôle de la durée de vie des levures a déjà été décrit29. On sait que le trafic de vésicules de levure consiste en plusieurs voies interconnectées hautement conservées30,31,32, qui nécessitent une communication et un échange constants de matériel. Les systèmes sont ainsi très proches et en contact les uns avec les autres via des organites cellulaires et des protéines de connexion. Ces voies de trafic comprennent la voie exocytose/sécrétoire (SEC), qui dirige les protéines vers la membrane plasmique ou hors de la cellule, et les voies VPS et ALP guidant le fret vers la vacuole. L'endocytose (voie END) permet l'absorption des protéines de la membrane plasmique et des composants du milieu extracellulaire qui, après internalisation dans les endosomes, sont triés et envoyés à la vacuole pour dégradation ou au Golgi pour recyclage (voie RCY). Les voies participant au trafic endomembranaire reposent sur une multitude de facteurs, notamment les protéines Rab GTPases et SNARE telles que la syntaxine-5 Sed5 de levure, qui est impliquée dans le trafic antérograde COPII du RE vers Golgi et il a récemment été démontré qu'elle fonctionne comme un goulot d'étranglement dans l'espace. PQC (sPQC) dans la levure33.