La PncA bactérienne améliore l'alimentation

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 235 (2023) Citer cet article

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Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est crucial pour le métabolisme énergétique, le stress oxydatif, la réparation des dommages à l'ADN, la régulation de la longévité et plusieurs processus de signalisation. À ce jour, plusieurs voies de synthèse du NAD+ ont été découvertes dans le microbiote et les mammifères, mais la relation potentielle entre le microbiote intestinal et leurs hôtes dans la régulation de l’homéostasie du NAD+ reste largement inconnue. Ici, nous avons montré qu’un analogue du pyrazinamide, un médicament de première intention contre la tuberculose, qui est converti par la nicotinamidase/pyrazinamidase (PncA) en sa forme active, affectait le niveau de NAD+ dans les intestins et le foie des souris et perturbait l’homéostasie du microbiote intestinal. De plus, en surexprimant la PncA modifiée d'Escherichia coli, les taux de NAD+ dans le foie de la souris ont été significativement augmentés et la stéatose hépatique non alcoolique induite par l'alimentation (NAFLD) a été améliorée chez la souris. Dans l’ensemble, le gène PncA du microbiote joue un rôle important dans la régulation de la synthèse de NAD+ chez l’hôte, fournissant ainsi une cible potentielle pour moduler le niveau de NAD+ de l’hôte.

Il y a 110 ans déjà, le NAD+ a été découvert par les biochimistes britanniques Arthur Harden et William John Young comme coenzyme impliqué dans la fermentation alcoolique médiée par la levure1. Au cours des 30 années suivantes, la composition chimique de cette coenzyme a été déterminée et il s'est avéré qu'elle participait à plusieurs réactions redox avec le NADH. Bien que le rôle du NAD+ dans les réactions d’oxydo-réduction soit bien compris, ce n’est qu’au cours des 10 dernières années que la fonction du NAD+ a été complètement élucidée. La famille des sirtuines (SIRT), les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) et les ADP-ribose synthases cycliques (cADPRS) sont des enzymes dépendantes du NAD+ ; Ainsi, le NAD+ régule les voies métaboliques en aval en influençant l’activité de ces enzymes et en agissant comme un capteur métabolique dans les cellules2,3,4,5. De plus, ces protéines dépendantes du NAD+ jouent un rôle important dans divers processus biologiques, tels que le métabolisme, la transduction du signal, le stress oxydatif, le déclin cognitif et d’autres processus physiologiques liés au vieillissement. Ces dernières années, d’importantes études ont révélé que le NAD+ se lie à l’extrémité 5’ de l’ARNm, régulant ainsi l’initiation de la transcription des gènes. Cependant, il n’existe toujours pas de conclusion définitive sur la manière dont ce processus est régulé ou sur son importance pour les organismes6,7.

Le NAD+ est une petite molécule nécessaire à presque tous les organismes et est l'une des molécules les plus abondantes dans le corps humain, participant à plus de 500 réactions enzymatiques différentes8. Chez les mammifères, il existe trois voies de synthèse principales du NAD+ : la voie de synthèse de novo utilisant le tryptophane, la voie de récupération utilisant le nicotinamide (NAM) et la voie Preiss-Handler utilisant l'acide nicotinique (NA). Puisqu’il existe plusieurs mécanismes pour synthétiser le NAD+ chez les mammifères, les voies spécifiques utilisées pour différents tissus ainsi que la voie la plus efficace restent floues9,10. Dans la flore intestinale, il existe une voie supplémentaire importante qui convertit le NAM en NA, combinant les voies de récupération et de Preiss-Handler, connue sous le nom de désamidation et catalysée par PncA11. Il a récemment été démontré que ce processus constitue une étape importante permettant à la flore intestinale de réguler le niveau de NAD+ de l'hôte12. Cette voie catalysée par PncA est considérée comme ayant été abandonnée au cours de l'évolution biologique car aucun homologue de ce gène n'a été identifié chez les mammifères supérieurs. En conséquence, aucune enzyme catalysant la conversion du NAM en NA n’a été trouvée à ce jour chez les mammifères9. Sur la base de ces caractéristiques, le pyrazinamide, un médicament qui nécessite la conversion de la PncA en sa forme active, a été développé pour traiter Mycobacterium tuberculosis13.

La NAFLD est la maladie hépatique chronique la plus courante et est étroitement liée au syndrome métabolique. Avec des changements substantiels dans l’alimentation et le mode de vie, la prévalence de la NAFLD a considérablement augmenté dans le monde14. Cependant, il n’existe actuellement aucun médicament efficace approuvé par la FDA et disponible pour une utilisation clinique. L’exploration de cibles ou de stratégies thérapeutiques prometteuses reste donc une priorité15. Plusieurs études ont montré qu'une supplémentation en précurseurs du NAD+, le nicotinamide ribonucléotide (NR), le nicotinamide mononucléotide (NMN) et l'inhibition de l'ACMSD (une enzyme qui bloque la voie de synthèse de novo du NAD+) améliore significativement la NAFLD chez la souris16,17,18, suggérant une régulation du NAD+. dans le foie malade comme cible thérapeutique potentielle. Au cours du développement de la NAFLD, la flore intestinale subit des changements importants19 et la PncA dans la flore intestinale joue un rôle important dans la synthèse du NAD+ dans le foie de souris. Par conséquent, cette étude visait à explorer l’importance de la PncA dans la régulation du niveau de NAD+ chez la souris et sa valeur d’application potentielle pour améliorer la NAFLD chez la souris.